Etude longitudinale en imagerie multimodale de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce: biomarqueurs de détection et de progression et mécanismes physiopathologiques IMAP+ IMAP+ Longitudinal Study on Multimodal Imaging for Early-Stage Alzheimer's Disease: Biomarkers for Detection and Progression and Physiopathological Mechanisms PEF7969 Portail Épidémiologie-France Portail Épidémiologie-France | Health Databases Portail Épidémiologie-France 2026 06/04/2026 https://epidemiologie-france.aviesan.fr/ Portail Épidémiologie-France Portail Epidemiologie-France Gaelle Chételat 06/02/2014 13/05/2015 23/09/2020 5 2 Gaelle Chételat IMAP+ - Etude longitudinale en imagerie multimodale de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce: biomarqueurs de détection et de progression et mécanismes physiopathologiques IMAP+ - Longitudinal Study on Multimodal Imaging for Early-Stage Alzheimer's Disease: Biomarkers for Detection and Progression and Physiopathological Mechanisms Etude longitudinale en imagerie multimodale de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce: biomarqueurs de détection et de progression et mécanismes physiopathologiques IMAP+ IMAP+ Longitudinal Study on Multimodal Imaging for Early-Stage Alzheimer's Disease: Biomarkers for Detection and Progression and Physiopathological Mechanisms Gaël Chételat National collaborations • IMAP – IMAP+ projects: L Barré (Centre Cyceron, Caen ; TEP tracers), D Vivien tPA dosage); D Guilloteau (Tours; molecular neuroimaging); F Pasquier (Lille, recruiting center), D Hannequin (Rouen, genetic mutation) • Connectivity project (funded by Fondation Plan Alzheimer): Marc Dhenain (MIRCen UMR9199, Paris) • Meditageing European H2020 project: A Lutz (Inserm, Lyon, France) JAMA Neurol, 2015) National and international networks • SCD (Subjective Cognitive Decline) international initiative  has led to 2 publications in Alzheimers Dement and J Alzheimers Dis. • HS3 (Hippocampal subfield international collaborative project)  has led to 1 publication in Neuroimage. • EANM (European Association of Nuclear Medicine)  has led to 1 publication in Eur J Nucl Med Mol Imaging. • Neuroimaging Professional Interest Area (NIPIA) of the Alzheimer’s Association’s International Society to Advance Alzheimer Research and Treatment (ISTAART)  has led to 1 publication in Neurology. • The Amyloid PET Study Group  has led to 2 publications in JAMA. • CATI Consortium (Centre d'Acquisition et de Traitement d'Images pour la maladie d'Alzheimer)  has led to 1 publication in Neuroinformatics. • “Reserve, Resilience and Protective Factors” Professional Interest Area of the Alzheimer’s Association’s International Society to Advance Alzheimer Research and Treatment (ISTAART) CHU Caen U1077/ U1237 - U1077: Institut national de la santé et de la recherche médicale - Inserm ; CHU Caen ; Université de Caen ; U1237:INSERM, EFS, Univ. Caen-Normandie - CHU Côte de Nacre Bd Henri Becquerel, BP 5229, 14033 CAEN Association France Alzheimer, Fondation Plan Alzheimer (Alzheimer Plan 2008-2012), Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC National 2011 et 2012), Agence Nationale de la Recherche (ANR LONGVIE 2007), Région Basse-Normandie, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) (Inserm). French Alzheimer's Association, Alzheimer's Foundation Plan [Fondation Plan Alzheimer] (Alzheimer's Plan 2008-2012), Hospital Clinical Research Programme (ANR LONGVIE 2007), Lower-Normandy Region, French National Institute of Health and Medical Research (INSERM) U1077: Institut national de la santé et de la recherche médicale - Inserm ; CHU Caen ; Université de Caen ; U1237:INSERM, EFS, Univ. Caen-Normandie Gaël Chételat Gaelle Chételat 06/02/2014 13/05/2015 23/09/2020 17/10/2017 5 2 Gaelle Chételat CNIL CNIL:1238252 ; CPP 2011-A01493-38 CNIL:1238252; CPP 2011-A01493-38 Génétique maladie d'Alzheimer diagnostic précoce vieillissement normal activation cérébrale TEP IRM IRMf neuro-anatomie biomarqueurs imagerie moléculaire AV45 TEP-FDG actimétrie polysomnographie style de vie sommeil qualité de vie neuropsychologie Genetics early diagnosis normal ageing neuroimaging PET MRI fMRI neuroanatomy molecular imaging FDG-PET Alzheimer's disease biomarkers AV45 Neurologie Psychologie et psychiatrie Neurology Psychology and psychiatry Génétique Mode de vie et comportements Genetic Lifestyle and behavior Objectif de la base de données : Objectif général: Étudier et comparer l'efficacité de différents marqueurs in vivo pour prédire le déclin cognitif chez des populations à risque de développer la maladie d'Alzheimer au moyen de mesures de neuroimagerie, de neuropsychologie et de biologie. Objectifs secondaires : Étudier i) Les profils d'altération des sujets NORMA et des patients SCI, MCI, MA et SAND par rapport aux sujets sains du même âge; ii) Les profils d'altération des porteurs de l'allèle E4 de l'apolipoprotéine E (ApoE4) par rapport aux non porteurs; iii) Les modifications cérébrales et cognitives au cours du vieillissement normal ; iv) L'évolution et la dynamique de ces différents biomarqueurs au cours du suivi. Étudier les liens entre les différents profils d'altération (comparaisons et corrélations intra-modalité), ainsi que les différences inter-groupes des profils d'évolution Database objective : General objective: To study and compare the effectiveness of different in vivo markers to predict cognitive decline in patients at risk of developing Alzheimer's disease through neuroimaging, neuropsychology and biology measures. Secondary objectives: To study: i) Deterioration in NORMA subjects, as well as SCI, MCI, AD and SAND patients compared with healthy subjects of the same age; ii) Deterioration in E4 allele and apolipoprotein E (ApoE) carriers compared to non-carriers; iii) Cerebral and cognitive changes during normal ageing; iv) Progress and dynamics of different biomarkers during follow-up. To study the links between different deterioration profiles (intra-modality comparison and correlation), as well as differences in inter-group progression profiles. 2012 2019 Collecte des données active Current data collection France Les 3/4 des patients viennent de la région. Région Nord (centre investigateur de Lille) et région Nord Ouest (centre investigateur de Caen) 3/4 of patients are from the region. National individuel individuals Niveau d’étude supérieur ou égal à 7 ans, langue maternelle français, signature du consentement éclairé, examens médical, neurologique, neuroradiologique et batterie neuropsychologique diagnostique. Sujets contrôles : performances normales selon l'âge et le niveau d'éducation à tous les tests de la batterie diagnostique. Intermédiaire (40-59 ans) : sans plainte mnésique. Âgés (+60ans) : vie à domicile, autonome, sans plainte mnésique. NORMA (+18ans) apparentés à un malade identifié, porteurs d’un des gènes mutés associés à la forme familiale à début précoce de la MA, avec performances normales selon l’âge et le niveau d’éducation à tous les tests de la batterie diagnostique. Patients des centres de consultation mémoire: SCI (+50ans) avec plainte mnésique, performances dans les normes pour l’âge et le niveau d’éducation à tous les tests de la batterie diagnostique. MCI répondant aux critères actuels de MCI amnésique avec plainte mnésique, déficits objectifs de la mémoire épisodique, performances dans les autres fonctions cognitives que la mémoire pouvant être déficitaires, indépendants dans la vie quotidienne, absence de syndrome démentiel selon les critères du DSM-IV et absence de MA probable selon les critères du NINCDS-ADRDA. Patients Alzheimer répondant aux critères standards du NINCDS-ADRDA de MA probable avec fonctionnement cognitif global anormal et déficits dans au moins 2 domaines cognitifs mis en évidence par la batterie diagnostique, dans un stade léger à modéré de MA et signature du consentement éclairé du protocole par son accompagnant. SAND : services de neurologie des CHU - trouble massif de la mémoire épisodique, pouvant être associé à un déficit objectif des fonctions exécutives et des performances dans les normes pour l’âge et le niveau d’éducation à tous les tests de la batterie diagnostique mesurant les fonctions instrumentales. Education level equal to 7 years or higher, native language is French, signed informed consent, medical, neurological and neuroimaging tests, as well as neuropsychological diagnostic test battery. Control subjects: normal performance according to age and education level in all diagnostic battery tests. Middle-aged (40-59 years old): no memory complaints. Elderly (aged 60+): living at home, independent, no memory complaints. NORMA (aged 18+) with identified disease, carriers of mutated gene associated with familial early-onset AD, normal performance according to age and education level in all diagnostic battery tests. Patients from memory assessment centres: SCI (aged 50+), no memory complaints, normal performance according to age and education level in all diagnostic battery tests. MCI meeting current amnestic MCI criteria with memory complaints, objective episodic memory deficits, performances in other cognitive functions where memory loss could occur, standard performance for age and education level in assessments of overall cognitive ability, independent in everyday life, no dementia according to DSM-IV criteria and no probable AD according to NINCDS-ADRDA criteria. Alzheimer's patients meeting NINCDS-ADRDA criteria for probable AD with abnormal overall cognitive function and deficits in at least 2 cognitive areas identified by diagnostic battery tests; mild- to moderate-stage AD; accompanying party's signed informed consent. SAND: CHU neurology departments - major episodic memory disorder that may be related to an objective deficit in executive function and standard performance for age and education level in all diagnostic battery tests measuring instrumental function. Nombre d'individus : 280 Number of individuals: 280 Recrutement via une sélection de services ou établissements de santé Recrutement via un fichier de population Recruiting through a selection of health institutions and services Recruiting through a population file Adulte (19 à 24 ans) Adulte (25 à 44 ans) Adulte (45 à 64 ans) Personnes âgées (65 à 79 ans) Grand âge (80 ans et plus) Adulthood (19 to 24 years) Adulthood (25 to 44 years) Adulthood (45 to 64 years) Elderly (65 to 79 years) Great age (80 years and more) Sujets malades Sick population G30 - Maladie d'AlzheimerF00.- G30 - Alzheimer disease Masculin Féminin Male Female Bases de données issues d’enquêtes Study databases Etudes longitudinales (hors cohortes) Longitudinal study (except cohorts) Données cliniques : Les données cliniques recueillies par l'intermédiaire du dossier clinique ne concernent que les patients SCI, MCI, MA et SAND Données déclaratives : Auto-questionnaire papierFace à faceTéléphone Données paracliniques : Imagerie: IRM anatomique, IRM fonctionnelle au repos, IRM fonctionnelle d’activation, TEP-FDG et TEP-AV-45, sommeil (actimétrie et polysomnographie) Données biologiques : Éléments biologiques (sanguins et du LCR):i) dosage sanguin des marqueurs de la fibrinolyse (tPA, ADAMTS-4);ii) dosages sanguins l'AB40 et AB42 et dans le LCR de l'AB40, AB42, de la protéine tau et de sa forme phosphorylée,iii) génotypage du gène de l'ApoE;iv) séquençage du gène potentiellement muté pour les sujets NORMA Données administratives : Etat civil, âge, sexe, langue maternelle, niveau d'étude Clinical data: Clinical data collected through clinical records only include SCI, MCI, AD and SAND patients. Declarative data: Paper self-questionnaireFace to face interviewPhone interview Paraclinical data: Imaging: Anatomical MRI, fMRI at rest, active fMRI, FDG-PET and PET AV-45 Biological data: Biological components (blood and CSF): i) blood test for fibrinolysis markers (tPA, ADAMTS-4); ii) AB40 and AB42 blood tests and AB40, AB42 CSF, tau protein and its phosphorylated form, iii) ApoE genotyping; iv) potential mutated gene sequencing in NORMA subjects Administrative data: Civil status, sex, native language, education level Plasma Autres fluides (salive, urine, liquide amniotique, …) ADN Plasma Fluids (saliva, urine, amniotic fluid, …) DNA Plasma, ADN et LCR conservés à -80°C Components stored at -80°C. Evénements de santé/morbidité Qualité de vie/santé perçue Health event/morbidity Quality of life/health perception qualité de vie évaluée à l'aide d'auto-questionnaires NINCDS-ADRDA et DSM IV NINCDS-ADRDA and DSM IV Procédures qualité utilisées : Une commission de diagnostique est organisée mensuellement afin de faire un point, au cas par cas, sur les résultats neuropsychologiques des sujets/patients, ainsi que leur catégorie d'inclusion. La qualité des données est évaluée lors de réunion multimodalités. Lors de cette réunion mensuelle, les résultats du contrôle qualité de l'ensemble des données (neuroimagerie, neuropsychologie et sommeil) sont rapportés.Un Attaché de Recherche Clinique mandaté par le CHU, assure le monitoring de cet essai, afin de garantir le recueil de données exactes, complètes et fiables, ainsi qu'une aide logistique aux centre investigateurs. Quality methods used: Time Series Gaël Chételat Suivi de 36 mois pour les sujets âgés sains, les patients SCI et MCI uniquement si les données d'imagerie acquises à l'inclusion et /ou à la visite 18 mois post inclusion ne sont pas exploitables. Suivi de 18 mois pour les sujets jeunes, intermédiaires et les patients MA. A l'issue des 18 mois post-inclusion de suivi, tous les participants (à l'exception des NORMA), seront à nouveau invités à réaliser, de manière quasi identique, l'ensemble des examens proposés à l'inclusion: une évaluation neuropsychologique détaillée, un prélèvement sanguin (sans génotypage), 2 sessions IRM, un examen TEP-FDG au repos, un examen TEP-AV45, un enregistrement du sommeil par actimétrie d'une semaine. A l'issue des 36 mois post-inclusion de suivi, les sujets âgés sains, et les patients SCI et MCI, seront à nouveau invités à réaliser, de manière identique à celle décrite pour la visite des 18 mois. Dans le cas où les données à l'inclusion et à 18 mois post-inclusion sont de bonne qualité (évaluation de la qualité de celles-ci lors des réunions multimodalités), le suivi à 36 mois post-inclusion ne sera réalisé qu'en partie n'incluant que des évaluations neuropsychologiques. Elderly healthy subjects, NORMA subjects, as well as SCI and MCI patients are monitored over a period of 36 months Young, middle-aged and AD patients are monitored over a period of 18 months Post-monitoring enrolment after 18 months; all participants will be asked to take all of the baseline tests again in an almost identical fashion: detailed neuropsychological evaluation, blood sample (without genotyping), 2 MRI sessions, FDG-PET at rest and PET-AV45 test. Post-monitoring enrolment after 36 months, elderly healthy subjects, NORMA subjects, as well as SCI and MCI patients will be asked to take the same tests as described for the visit at 18 months. Les sujets sains seront recrutés à partir d'annonces passées dans des journaux locaux, sur des sites web, à l'occasion de conférences mais aussi déposées et/ou distribuées dans des lieux publics ou via le bouche à oreille. Après avoir été recrutés, ils seront invités à se rendre dans les centres investigateurs (Lille et Caen) pour la visite de sélection. Les sujets NORMA seront recrutés par l'intermédiaire d'un courrier envoyé aux neurologues de la métropole française ayant diagnostiqué une forme familiale de MA pour lesquels les résultats attestant d'une mutation causale ont été établis. Les personnes répondant aux critères de sélection seront incluses dans l'étude. Les analyses génétiques seront réalisées à Rouen tandis que tous les autres examens seront réalisés à Caen. Les patients SCI, MCI, MA et SAND seront quant à eux recrutés aux seins des services de neurologie ou des centres de consultation mémoire des différents centres de recrutement (CHU de Caen, Rennes, Rouen, Lille, Tours, Alençon, Lisieux et Cherbourg). A la visite d'inclusion ainsi qu'aux suivantes, il leur sera conseillé qu'une personne de leur entourage les accompagne. Cette personne nommée "accompagnant" devra être assez proche du patient et bien le connaître, c'est-à-dire passer au moins une journée par semaine avec lui (conjoint, famille, voisin ou ami) car des questions lui seront posées pour mieux cerner ses troubles. Dans la mesure du possible, cette personne devra être la même pendant toute l'étude. Seules des questions sur les troubles de mémoire du patient, ses habitudes et ses activités quotidiennes lui seront posées. 280 sujets/patients à inclure: - 40 sujets sains contrôles jeunes (18-39 ans) - 40 sujets sains contrôles d'âge intermédiaire (40-59 ans) - 40 sujets sains contrôles âgés (à partir de 60 ans) - 50 NORMA (NORMaux apparentés) - 40 patients avec déficits cognitifs subjectifs (Subjectives Cognitive Impairment) - 40 patients avec déficits cognitifs légers (Mild Cognitive Impairment - MCI) - 30 patients atteints de maladie d'Alzheimer probable (MA) - 15 patients atteints d'un syndrome amnésique non neurodégénératif (SAND) Healthy subjects will be recruited from advertisements in local newspapers, on websites, during conferences, as well as posting and/or distribution in public places or through word of mouth. Subjects will be invited to attend research centres for the screening visit following recruitment. NORMA subjects will be recruited through correspondence sent to neurologists from the French capital, having been diagnosed with familial AD where results demonstrating causal mutation were established. Individuals that meet the selection criteria will be included in the study. Genetic analyses will be performed in Rouen and all other tests will be conducted in Caen. SCI, MCI, MA and SAND patients will be recruited from neurology departments or memory assessment services across various recruitment centres (CHU in Caen, Rennes, Rouen, Lille and Tours). Individuals should be accompanied by someone they know at baseline and subsequent visits. This person, referred to as the "accompanying party" should be quite close to the patient and know them well, i.e. spends at least one day per week with them (spouse, family member, neighbour or friend), as they will be asked questions to better identify disorders. This person should be the same where possible. Only questions regarding the patient's memory disorders, habits and daily activities will be asked. 280 subjects/patients to be included: - 40 young healthy control subjects (18-39 years old) - 40 middle-aged healthy control subjects (40-59 years old) - 40 elderly healthy control subjects (aged 60+) - 50 NORMA subjects (NORMaux Apparentés) - 40 patients with subjective cognitive impairment - 40 patients with mild cognitive impairment (Mild Cognitive Impairment - MCI) - 30 patients with probable Alzheimer's disease (AD) - 15 patients with amnesic syndrome that is not neurodegenerative (SAND). Venue des sujets/patients pour 6 examens d'environ 2h + une prise de sang+enregistrement d'actimétrie sur 1 semaine+ 1 nuit de polysomnographie en ambulatoire+une ponction lombaire (facultative). L'ensemble de ces examens est réalisé sur un délai d'environ 1 mois. Les sujets/patients sont pris en charge par une personne référente qui les suit et les accompagne tout au long du protocole. Subjects/patients attend 6 examinations lasting approx. 2 hours + one blood sample. All examinations are conducted over a period of approx. 1 month. Subjects/patients are treated by a contact person that monitors and supports them throughout the protocol. Collected data are reviewed in a multimodal meeting. Imaging data quality control results are also reported during this meeting. Collected data are reviewed during a diagnostic commission so that subject/patient results, as well as their enrolment category, can be reported on a case-by-case basis. Dossier cliniqueExamen médical : Les données cliniques recueillies par l'intermédiaire du dossier clinique ne concernent que les patients SCI, MCI, MA et SAND Direct physical measuresMedical registration: Clinical data collected through clinical records only include SCI, MCI, AD and SAND patients. Auto-questionnaire papierFace à faceTéléphone : Test neuropsychologiques incluant des auto-questionnaires, en entretien en face à face, mais aussi par téléphone pour la prise de contact. Paper self-questionnaireFace to face interviewPhone interview: Test neuropsychologiques incluant des auto-questionnaires, en entretien en face à face, mais aussi par téléphone pour la prise de contact. Données paracliniques : Imagerie: IRM anatomique, IRM fonctionnelle au repos, IRM fonctionnelle d’activation, TEP-FDG et TEP-AV-45, sommeil (actimétrie et polysomnographie) Paraclinical data : Imaging: Anatomical MRI, fMRI at rest, active fMRI, FDG-PET and PET AV-45 Éléments biologiques (sanguins et du LCR):i) dosage sanguin des marqueurs de la fibrinolyse (tPA, ADAMTS-4);ii) dosages sanguins l'AB40 et AB42 et dans le LCR de l'AB40, AB42, de la protéine tau et de sa forme phosphorylée,iii) génotypage du gène de l'ApoE;iv) séquençage du gène potentiellement muté pour les sujets NORMA Biological components (blood and CSF): i) blood test for fibrinolysis markers (tPA, ADAMTS-4); ii) AB40 and AB42 blood tests and AB40, AB42 CSF, tau protein and its phosphorylated form, iii) ApoE genotyping; iv) potential mutated gene sequencing in NORMA subjects Etat civil, âge, sexe, langue maternelle, niveau d'étude Civil status, sex, native language, education level Publications Modalités d'accès à la base de données en cours de définition Publications. Database access conditions are currently being determined. Publications Modalités d'accès à la base de données en cours de définition Publications. Database access conditions are currently being determined. Publications Modalités d'accès à la base de données en cours de définition Publications. Database access conditions are currently being determined. http://www.gael-chetelat.fr/?page_id=81 http://www.gael-chetelat.fr/?page_id=81 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28764930 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28653793 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28054025 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27693187 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27357349 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27103523 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26106572 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28066167 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27683850 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23670109 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24656258 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29668866 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203090 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29780872 https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/30784816 https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/30788411 https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/31286994 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32122680/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30060016/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29150540/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29046365/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29194503/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28860449/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504542/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28035923/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27981671/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26998659/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27757821/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26827785/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26691733/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26306871/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321944/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26402076/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25231681/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203136/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26408498/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26085009/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25146994/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24179789/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24179859/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23084083/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23518010/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23796547/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23399647/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23152610/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119654/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22628162/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21752148/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21760988/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331499/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20688814/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20600996/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22557957/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28764930 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28653793 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28054025 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27693187 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27357349 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27103523 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26106572 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28066167 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27683850 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23670109 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24656258 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29668866 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203090 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29780872 https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/30784816 https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/30788411 https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/31286994 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32122680/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30060016/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29150540/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29046365/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29194503/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28860449/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504542/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28035923/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27981671/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26998659/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27757821/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26827785/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26691733/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26306871/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321944/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26402076/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25231681/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203136/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26408498/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26085009/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25146994/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24179789/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24179859/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23084083/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23518010/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23796547/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23399647/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23152610/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119654/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22628162/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21752148/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21760988/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331499/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20688814/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20600996/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22557957/